Le syndrome CHARGE : génétique et projet de recherche

Ce texte est extrait du recueil des actes des Journées CHARGE 2014, disponible en téléchargement.

Le syndrome CHARGE est une anomalie du développement dû à une anomalie d’un gène, encore appelée mutation, c’est-à-dire une « erreur » apparue dans le code génétique de la personne atteinte du syndrome.
Cette mutation empêche le développement normal de l’oreille interne, à l’origine de la surdité et des troubles de l’équilibre ; de la rétine, à l’origine de la malvoyance ; parfois du coeur, d’où des malformations cardiaques ; d’une petite glande, l’hypophyse, à l’origine du retard de croissance et de puberté ; d’une partie du cerveau, le tronc cérébral, à l’origine d’une paralysie faciale ou des troubles de l’alimentation
dans la petite enfance.

Le syndrome est très hétérogène, ce qui signifie que le degré d’atteinte ou de handicap est très variable entre les différentes personnes atteintes : certains n’ont pas de malformation cardiaque, ou pas de trouble de l’alimentation, ou pas de malformation de la rétine (colobome).

A l’heure actuelle, nous ne savons pas expliquer cette variabilité entre les individus. Elle est certainement due au fait que le gène défectueux n’agit pas seul. Son action peut être modulée par d’autres gènes qui différent selon les individus.

En 2004, une équipe néerlandaise a identifié le gène CHD7, impliqué dans environ les 2/3 des cas de syndrome CHARGE. Chez les patients atteints, une mutation est apparue dans ce gène. Dans ce gène, qui peut être comparé à un livre, la mutation est une « faute d’orthographe » qui est apparue, par hasard, quelque part dans le texte. « L’erreur d’orthographe » peut apparaître à n’importe quel endroit du texte, selon les personnes atteintes, avec des conséquences différentes. Les personnes atteintes n’ont donc pas toutes la même mutation. Souvent, un patient a une mutation qui n’a jamais été retrouvée chez un autre.

Ceci explique aussi, sans doute, le caractère variable du syndrome selon les individus.
Dans 1/3 des cas de syndrome CHARGE, l’analyse du gène CHD7 ne retrouve pas de mutation. Il existe donc sûrement un ou plusieurs autres gènes aussi responsables du syndrome CHARGE, mais ce ou ces gènes n’ont pas encore été identifiés.
Afin d’essayer de trouver ce ou ces autres gènes, nous avons pu obtenir, en 2010, un financement pour un projet de recherche dont l’objectif est double :

1. Recenser le plus possible de patients français atteints du syndrome CHARGE, afin d’évaluer le degré de sévérité de leur atteinte, au niveau des malformations, mais aussi au niveau des difficultés d’apprentissage et/ou troubles du comportement. En effet, nous ne savons pas si les difficultés d’apprentissage sont secondaires au handicap multisensoriel (surdité, malvoyance, troubles de l’équilibre), ou à une atteinte des capacités intellectuelles. Pour cette raison, les patients qui participent au programme de recherche ont de nombreux tests neuropsychologiques, permettant d’évaluer leurs capacités.
2. Essayer d’identifier d’autres gènes responsables grâce aux nouvelles technologies d’analyse.

En 2014, le projet est au stade de recueil des données et nous ne pouvons encore en connaître les résultats. La synthèse devrait être faite au cours de l’année 2015. Les résultats pourront donc vous être donnés lors de la prochaine réunion, prévue en 2018.

Pr. Brigitte Gilbert-Dussardier
Service de Génétique, Centre de Référence Anomalies du Développement Ouest, CHU La Milétrie - Poitiers

Phenotype and genotype analysis of a French cohort of 119 patients with CHARGE syndrome November 2017
Abstract de l’article exposant les résultats

CHARGE syndrome (CS) is a genetic disorder whose first description included Coloboma, Heart disease, Atresia of choanae, Retarded growth and development, Genital hypoplasia, and Ear anomalies and deafness, most often caused by a genetic mutation in the CHD7 gene.
Two features were then added : semicircular canal anomalies and arhinencephaly/olfactory bulb agenesis, with classification of typical, partial, or atypical forms on the basis of major and minor clinical criteria. The detection rate of a pathogenic variant in the CHD7 gene varies from 67% to 90%.

To try to have an overview of this heterogenous clinical condition and specify a genotype–phenotype relation, we conducted a national study of phenotype and genotype in 119 patients with CS.

Selected clinical diagnostic criteria were from Verloes (2005), updated by Blake & Prasad (2006).

Besides obtaining a detailed clinical description, when possible, patients underwent a full ophthalmologic examination, audiometry, temporal bone CT scan, gonadotropin analysis, and olfactory-bulb MRI.

All patients underwent CHD7 sequencing and MLPA analysis. We found a pathogenic CHD7 variant in 83% of typical CS cases and 58% of atypical cases.

Pathogenic variants in the CHD7 gene were classified by the expected impact on the protein.

In all, 90% of patients had a typical form of CS and 10% an atypical form.

The most frequent features were deafness/semicircular canal hypoplasia (94%), pituitary defect/hypogonadism (89%), external ear anomalies (87%), square-shaped face (81%), and arhinencephaly/anosmia (80%). Coloboma (73%), heart defects (65%), and choanal atresia (43%) were less frequent.

Article available from :
https://www.researchgate.net/publication/321313073_Phenotype_and_genotype_analysis_of_a_French_cohort_of_119_patients_with_CHARGE_syndrome