Drôle de rencontre avec le gène TP53

L’équipe de génétique de Necker (Tania Attie-Bitach/Stanislas Lyonnet) a été contactée par une chercheuse de Stanford (Laura Attardi) dont le domaine de recherche porte sur le cancer et en particulier sur le gène TP53, un gène dit « suppresseur de tumeurs ».

Elle travaille sur des souris et utilise un procédé qui permet de générer des mutations génétiques aléatoires sur des embryons de souris. Ces mutations ne sont pas vraiment contrôlées, seulement ciblées sur une région du génome donnée, et dans son cas sur le gène TP53. Le but de cette expérience est de voir si les souris déclarent des cancers en fonction des mutations qu’elles présentent.
Elle a constaté que certaines souris mutées (de manière hétérozygote) présentaient des malformations très proches de celles du syndrome CHARGE. Ces souris avaient des mutations très particulières du gène TP53, différentes des mutations qui provoquent des cancers. En effet, les mutations du gène TP53 qui peuvent induire des cancers chez les individus qui en sont porteurs, sont des mutations « perte de fonction » , c’est-à-dire des mutations qui diminuent ou annulent l’expression du gène : l’individu n’a pas, dans son organisme, cette protéine permettant de supprimer les tumeurs.

Pour le cas des souris présentant des signes cliniques de CHARGE, les mutations qu’elles présentent sont des mutations « gain de fonction », c’est-à-dire des mutations qui augmentent l’activité de la protéine qui supprime les tumeurs. Il s’agit donc de mutations et d’un mécanisme génétique sous-jacent très différents de ceux pouvant conduire à un cancer.

Elle a aussi montré que le gène CHD7 peut interagir avec la région promotrice du gène TP53, en contrôlant à la baisse l’expression de la protéine, et que si CHD7 est muté ou absent, cette interaction ne se fait pas, et donc l’expression du gène TP53 est plus élevée qu’à la normale.

Tout cela est cohérent avec le fait qu’une expression plus élevée du gène TP53 (pendant le développement embryonnaire) puisse conduire à une manifestation clinique telle que le syndrome CHARGE.

Un article a été publié début août 2014 dans la revue Nature à ce sujet intitulé "Inappropriate p53 activation during development induces features of CHARGE syndrome" :
lien vers le preview de l’article de Nature

Des patients CHARGE suivis à Necker pour lesquels aucune explication génétique du syndrome n’a pour l’instant été trouvée ont été explorés sur ce gène, mais rien n’a été trouvé pour le moment.